KETI – Klinische Entwicklung von Transglutaminase-Inhibitoren zur Behandlung der Zöliakie

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KETI – Klinische Entwicklung von Transglutaminase-Inhibitoren zur Behandlung der Zöliakie

Die Zöliakie ist eine der häufigsten Immunerkrankungen mit einer Prävalenz von 0.5 - 2%. Sie wird durch den Verzehr von Kleberproteinen (Gluten) aus Weizen, Roggen und Gerste ausgelöst. Gluten, welches ca. 50% des Proteinanteils im Mehl ausmacht, aktiviert T- Zellen im Dünndarm der Zöliakie-Patienten und ruft über eine Entzündung die Zerstörung der resorptiven Dünndarm-Schleimhaut hervor. Die Folgen reichen von geringen Symptomen bis zu schwerer Malabsorption mit Anämie und Osteoporose, und zur Entwicklung verschiedener Tumorerkrankungen.

Bisher ist die einzige Therapie der Zöliakie die Einhaltung einer strikt glutenfreien Diät. Diese ist nur äußerst schwer einzuhalten und für die Patienten mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und Sozialisierung verbunden, u.a., weil es fast unmöglich ist, die in nahezu allen gängigen Nahrungsmitteln enthaltenen Spuren von Gluten auszuschließen. Ferner führt die glutenfreie Ernährung häufig zu ungenügender Aufnahme von Ballaststoffen, Vitaminen und Spurenelementen.

Eine zentrale Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung der aktiven Zöliakie spielt das Enzym Gewebetransglutaminase (TG2), welches in der Dünndarmschleimhaut Gliadin chemisch verändert (deamidiert). Gliadin im deamidierten Zustand wird nun von HLA-DQ2/DQ8-Rezeptoren auf den Antigen-präsentierenden Zellen besonders gut erkannt (alle Zöliakie-Patienten sind Träger dieser HLA-DQ2/DQ8-Rezeptoren, die eine notwendige genetische Voraussetzung für die Entwicklung der Zöliakie sind, aber auch in 30-40% der Normalbevölkerung gefunden werden). Die nachfolgende T-Zell-Aktivierung löst die Darmentzündung und auch die Bildung der Zöliakie-spezifischen Auto-Antikörper gegen TG2 aus. Ferner wird durch eine Darmentzündung vermehrt TG2 in der Darmschleimhaut freigesetzt, was die Deamidierungsreaktion weiter anfacht.

Die dem Projekt zugrunde liegende, wissenschaftlich bestens fundierte Hypothese ist, dass die Zöliakie prophylaktisch behandelt werden kann, indem die fehlregulierte TG2 in der entzündeten Dünndarmschleimhaut lokal und nicht-systemisch durch Gabe eines TG2-Blockers inaktiviert wird. Die inaktive TG2 kann nun keine Deamidierung des Gliadins mehr katalysieren, es entsteht kein deamidiertes Gliadin mehr, die Erkennung durch das Immunsystem bleibt aus und der Teufelskreis der Darm-Entzündung und vermehrten TG2-Freisetzung wird durchbrochen.

Der von Zedira entwickelte und auf das Anforderungsprofil in der Zöliakie-Therapie optimierte niedermolekulare TG2-Inhibitor ZED1227 wird von den Projektpartnern präklinisch/klinisch weiter entwickelt. Mit dem erfolgreichen Scaling des Produktionsprozesses und der Bereitstellung von ZED1227 für pharmakologische und toxikologische Studien wurde der erste Projektabschnitt erfolgreich abgeschlossen und die präklinische Entwicklung eingeleitet.

Keywords 

  • Zöliakie
  • Transglutaminase

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