Patientenindividuelle Herstellung von leukämiereaktiven CD4+ und CD8+ T-Zellpopulationen für die adoptive Immuntherapie

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Patientenindividuelle Herstellung von leukämiereaktiven CD4+ und CD8+ T-Zellpopulationen für die adoptive Immuntherapie

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist die einzige potentiell heilende Therapie für Patienten mit Chemotherapie-refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML). Ihre Wirkung beruht auf dem immunologischen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt der bei Transplantation übertragenen Spenderlymphozyten. Leider geht dieser Effekt häufig mit einer schweren Abstoßungsreaktion gegen wichtige Organe des Patienten einher bzw. der Effekt ist mitunter nicht stark genug, um ein Leukämierezidiv nach HSZT zu verhindern. Ziel des Projekts ist die Entwicklung eines behördlich zugelassenen Herstellungsprotokolls für patientenindividuelle leukämiereaktive CD4+ und CD8+ T-Zellen zum Zwecke der Infusion in Leukämiepatienten nach allogener HSZT. Damit soll für die Patienten das Risiko einer Abstoßungsreaktion und eines Leukämierezidivs deutlich kleiner werden. Die Vorarbeiten der Unimedizin Mainz zeigen, dass aus Spenderlymphozyten sehr zuverlässig AML-reaktive CD4+ und CD8+ T-Zellen in Kultur angezüchtet werden können. Hierfür werden phänotypisch naive T-Zellen gesunder Spender gegen primäre AML-Blasten von Patienten mit identischen Gewebemerkmalen unter Einfluss von Zytokinen stimuliert. Dieses Laborprotokoll wird nun von der Unimedizin Mainz unter Verwendung von bereits verfügbaren good manufacturing practice (GMP) Reagenzien weiter entwickelt, damit die klinische Anwendung der auf diese Weise produzierten T-Zellen am Patienten zukünftig möglich ist. Miltenyi Biotec entwickelt parallel diejenigen Reagenzien und Protokolle, die bisher für die klinische Anwendung nicht verfügbar sind. Dies ist zum einen ein GMP konformes Isolationsreagenz für CD45RO-positive Zellen, mit dem gezielt naive T-Zellen aus dem Blut gesunder Spender isoliert werden können. Des Weiteren entwickelt Miltenyi Biotec ein GMP konformes mikrostrukturiertes Zellkultursystem, das die Kultur der isolierten AML-reaktiven T-Zellen verbessert und die Produktion ausreichender Zellzahlen erlaubt. Bisher reicht das Wachstum der T-Zellen für eine Anwendung beim Patienten nicht aus. Die derart hergestellten T-Zellen werden auf Wirksamkeit und Sicherheit in einem humanisierten Mausmodell der Unimedizin Mainz untersucht. Nach Etablierung und Validierung des GMP Protokolls durch den DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg/Hessen wird eine Herstellungserlaubnis beantragt, um nach Ende der Projektlaufzeit klinische Studien mit patientenindividuellen leukämiereaktiven Spender T-Zellen durchzuführen.

Keywords 

  • Zelluläre Immuntherapie
  • Leukämie
  • T-Zellen
  • Stammzelltransplantation
  • GMP

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