Zielgerichtete Killerzellen für die Krebs-Immuntherapie

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Zielgerichtete Killerzellen für die Krebs-Immuntherapie

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil des angeborenen Immunsystems und spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr Virus-infizierter und entarteter Zellen. Die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen wird dabei durch das Zusammenwirken Keimbahn-kodierter stimulierender und inhibierender Rezeptoren reguliert. Daneben sind NK-Zellen auch wichtige Vermittler der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).

Ziel dieses Vorhabens ist die Entwicklung genmodifizierter NK-Zellen für die adoptive Krebs-Immuntherapie, die durch Expression chimärer Antigen­rezeptoren (CAR) unabhängig von löslichen Antikörpern und weitgehend unbeeinflusst von endogenen Resistenzmechanismen effiziente ADCC-ähnliche zytotoxische Aktivität gegenüber Tumorzellen aufweisen. Diese CAR bestehen aus einer extrazellulären, Tumor-spezifi­schen single chain Fv Antikörperdomäne (scFv), die in einem Polypeptid über eine Gelenk­region und Transmembrandomäne mit intra­zellu­lären Signal-leitenden Domänen zur Aktivierung zellulärer Zytotoxizität verknüpft ist. In Vor­arbeiten der Verbundpartner wurde eine genmodifizierte Variante der klinisch einsetz­baren NK-Zelllinie NK-92 generiert, die nach lentiviraler Trans­duktion einen CAR mit Spezifität für das Tumor-assoziierte Oberflächenantigen ErbB2 (HER2) stabil exprimiert.

Im Rahmen des Vorhabens werden diese ziel­gerichteten NK-Zellen für den Einsatz zur Behandlung des Glio­blastoms (GBM) und anderer ErbB2 exprimierender Tumoren weiterentwickelt. GBM sind die häufigsten hirneigenen Tumoren des ZNS im Erwachsenenalter. Trotz aggressiver multimodaler Therapien liegt die mittlere Überlebenszeit bei unselektierten Patienten unter zwölf Monaten. Überexpression von Rezeptor-Tyrosinkinasen wie EGFR (ErbB) und ErbB2 ist ein typisches Charak­teristi­kum, das den neoplastischen Phänotyp dieser Tumoren prägt und als Angriffspunkt für eine gezielte Krebs-Immuntherapie genutzt werden kann. Wichtige Arbeitsschritte des Vorhabens sind die molekulare und funktionelle Charakterisierung ErbB2-spezifischer NK-92 Zellen, die Optimierung von Expansions­protokollen für ihre kontinuierliche Herstellung, und die Bestimmung ihrer antitumoralen Aktivität in in vivo Modellen mit dem Ziel, einen Wirknachweis in der Primärindikation GBM in Abhängigkeit von der gewählten Dosis und Applikationsform zu erhalten. Aufbauend auf den dabei erhobenen Daten soll ein klinisches Studien­­protokoll zur Vorlage bei den Ge­nehmigungs­­behör­den erarbeitet werden.

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