Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil des angeborenen Immunsystems und spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr Virus-infizierter und entarteter Zellen. Die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen wird dabei durch das Zusammenwirken Keimbahn-kodierter stimulierender und inhibierender Rezeptoren reguliert. Daneben sind NK-Zellen auch wichtige Vermittler der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).
Ziel dieses Vorhabens ist die Entwicklung genmodifizierter NK-Zellen für die adoptive Krebs-Immuntherapie, die durch Expression chimärer Antigenrezeptoren (CAR) unabhängig von löslichen Antikörpern und weitgehend unbeeinflusst von endogenen Resistenzmechanismen effiziente ADCC-ähnliche zytotoxische Aktivität gegenüber Tumorzellen aufweisen. Diese CAR bestehen aus einer extrazellulären, Tumor-spezifischen single chain Fv Antikörperdomäne (scFv), die in einem Polypeptid über eine Gelenkregion und Transmembrandomäne mit intrazellulären Signal-leitenden Domänen zur Aktivierung zellulärer Zytotoxizität verknüpft ist. In Vorarbeiten der Verbundpartner wurde eine genmodifizierte Variante der klinisch einsetzbaren NK-Zelllinie NK-92 generiert, die nach lentiviraler Transduktion einen CAR mit Spezifität für das Tumor-assoziierte Oberflächenantigen ErbB2 (HER2) stabil exprimiert.
Im Rahmen des Vorhabens werden diese zielgerichteten NK-Zellen für den Einsatz zur Behandlung des Glioblastoms (GBM) und anderer ErbB2 exprimierender Tumoren weiterentwickelt. GBM sind die häufigsten hirneigenen Tumoren des ZNS im Erwachsenenalter. Trotz aggressiver multimodaler Therapien liegt die mittlere Überlebenszeit bei unselektierten Patienten unter zwölf Monaten. Überexpression von Rezeptor-Tyrosinkinasen wie EGFR (ErbB) und ErbB2 ist ein typisches Charakteristikum, das den neoplastischen Phänotyp dieser Tumoren prägt und als Angriffspunkt für eine gezielte Krebs-Immuntherapie genutzt werden kann. Wichtige Arbeitsschritte des Vorhabens sind die molekulare und funktionelle Charakterisierung ErbB2-spezifischer NK-92 Zellen, die Optimierung von Expansionsprotokollen für ihre kontinuierliche Herstellung, und die Bestimmung ihrer antitumoralen Aktivität in in vivo Modellen mit dem Ziel, einen Wirknachweis in der Primärindikation GBM in Abhängigkeit von der gewählten Dosis und Applikationsform zu erhalten. Aufbauend auf den dabei erhobenen Daten soll ein klinisches Studienprotokoll zur Vorlage bei den Genehmigungsbehörden erarbeitet werden.